中药毒理学的研究思路

叶祖光

文章摘要：因为中药具有与西药不同的一些特点，故中药毒理学研究的内容和方法学也有许多独特之处。中药多由多组分所组成，使得两药或多药联合用药的试验研究成为中药毒理学的重要组成部分，同时使得中药毒代动力学研究颇具难度；应加大对矿物性中药作用特点和安全性评价的研究，从而使之在临床上更加合理科学的使用；中药毒性作用不仅包括一般意义上的不良反应，还要包括在中药作用下机体所出现的“不良征候”。
    关键词：中药毒理学  安全性评价  毒代动力学  有毒重金属

中药药品的安全性,有效性,质量可控性是药品属性的三个最基本要素.在以往较长的一段时期内,人们似乎更注意药品的有效性,而对其安全性则缺乏足够的认识.自19世纪末以来,连续发生了因药物不良反应而严重伤害人体健康和生命财产的"药害事件",尤其是20世纪60年代的"反应停"致畸事件…,药品的安全性问题引起了药物管理部门,学术界,制药企业界的极大重视.现在人们清楚地认识到:药品的优劣不仅取决于其有效性的强弱,还在于它毒性的高低.一个药物能否获得有关部门的批准而上市销售和临床使用,实际上是对其有效性和安全性(利一弊)平衡的结果.因此,药物毒理学日趋受到重视.毒理学逐渐从药理学中分离出来而初步形成了一个独立的学科.

中药毒理学研究与西药毒理学研究相比,在广度上和深度上都有较大的差距.有关中药毒副作用的研究尚未形成真正意义上的中药毒理学.广义的中药毒理学应当包括基础理论性和应用性两部分.中药理论中所涉及的"8反"和"19畏"药性理论,重金属的毒性,古代文献中中药毒性(大毒,有毒,小毒)的分类依据以及中药毒代动力学的方法学等内容属于基础理论性的中药毒理学;而以临床应用为目的的药物安全性评价则是应用性的中药毒理学.事实上二者也难以截然分开.

中药联合用药的毒理学研究中药具备与一般西药不同的一些特点,所以中药毒理学的研究内容和方法与西药的不尽相同.中药实质上是多种成分共同起作用,联合作用于多个靶器官和"靶点".中药的这一特点使中药安全性评价研究工作及其结果的分析,既有特殊性,又有较大的难度.绝大多数西药为纯一化合物,因而其有效成分和毒性成分常为同一化合物,而中药复方,即使单味中药,也是由多种成分所组成,其有效成分和毒性成分可能是完全不同的两种化合物.正是由于中药常常由多药味/组分/成分所组成,故中药毒性学研究还会涉及联合用药(拆方分析,减毒/增毒)的实验工作.例如,当中药制剂作为化疗的辅助用药或在进行中西药复方的拆方分析时,均涉及联合用药的生物活性增减评价问题.然而,如何评价两药或多药合并用药后的毒性或效价的增减绝非易事,它需要专门的试验设计,同时在正式试验之前,还需要进行单独用药的试验研究以获得单一用药的毒性数据,从而为联合用药试验设计中的两药配伍比例提供试验依据.联合用药的试验设计常用等效法.即使在中医药基础理论方面的研究中,为阐述中药组方配伍的科学依据,也需要进行联合用药(拆方与合方的比较)的研究.因此,联合用药的研究将在中药毒理学中占有举足轻重的地位.

矿物性中药的安全性评价

中药的基原不仅有植物,还有矿物.不少矿物性中药是由重金属或有毒物质组成的.近年来,中药的重金属的安全性问题引起了国内外的关注,同时中药重金属的安全性也是影响中药出口创汇和中医药国际声誉的一个重要问题.中药重金属及砷化合物的安全性问题只能通过中药毒理学研究予以解决.国外对药品或食品中的重金属或砷化物的含量有严格的限量控制.但国外的药品,食品中重金属或砷化物来源于外界的污染,而这里我们所谈及的中药中重金属或砷化物并不是外界所污染的,而是中药本身就是重金属或砷化物的矿物性中药.中医临床就是要利用这些重金属或砷化物等矿物性中药来防治疾病.此外,根据对安宫牛黄丸中汞和砷的作用特点和安全性的研究结果发现,雄黄和朱砂中90%以上的汞和砷是以硫化物的形式存在.而硫化汞或硫化砷为不可溶性化合物,它们在胃肠道基本不被机体所吸收而排出体外.国外有关部门对含有重金属中药的重金属含量检测竟然包括上述难溶性硫化物.其检测结果势必极端地夸大了中药重金属含量水平

.这一事实说明我们需要大力加强包括中药矿物药在内的有毒中药的毒理学研究,研究这些重金属或砷化物或有毒成分进入体内后,在体内的化学变化及其化学存在状态,以及这些化学变化和药效及毒性的关系,阐明有毒中药在防治疾病中的安全性和有效性,从而使包括中药矿物药在内的有毒中药在临床上能被合理,安全地使用,并且能为国际社会所认可和接受.众所周知,我国在应用有毒矿物性中药治疗难治病方面取得的一个重大突破就是:中药雄黄(砷制剂)有效地治疗白血病.

美国于2000年度正式批准了治疗白血病的砷制剂上市销售].这说明矿物性中药乃至有毒中药的药理毒理学研究大有作为,这在理论方面与临床应用方面都有较大的意义.

辨证施治与"不良征候"

辨证施治是中医临床治疗学上的重要特点之一.如果在临床上医生辨错了证,中药不仅达不到治疗目的,而且还会引起不良反应,即使是公认较安全的中药也会出乎意料地导致毒副作用的发生.在日本发生的小柴胡汤引起问质性肺炎,就是"不辨证用药"引起不良反应的典型事例….这种不良反应是中药毒理学的一个独特研究内容,应当引起学术界的重视.换言之,中药的毒副作用是随着机体状态或疾病状态而变化的.因此,要注意比较观察在同一中药的作用下,不同状态的机体之毒副反应是否相同,即对正常生理状态和病理状态机体的毒副作用之比较研究.一些中药可能对正常生理状态的机体有毒副作用,而可能对病理状态的机体没有或仅出现轻微。