Nature坐实饮酒伤身：酒精竟会破坏干细胞DNA，诱发突变！

都说“小酌怡情，大饮伤身”。在全球，饮酒与癌症病发以及死亡有着脱不开的干系。科学家们相信，这和酒精在人体内的代谢产物乙醛有关——这类物质会影响DNA，从而诱发突变。来自英国剑桥的Ketan Patel教授与他的课题组发现了饮酒伤身伤身背后的新机理。

敲除小鼠的ALDH2基因，使酒精代谢产生的乙醛，无法被进一步代谢成醋酸。结果是，乙醛让DNA变得不稳定。研究人员又敲除了负责DNA修复的FANCD2基因，结果小鼠DNA更不稳定。在受损DNA的影响下，造血干细胞的活性出现了显著降低；这些异常会被传递到无数源自这些造血干细胞的血细胞中。全球5.4亿人自带ALDH2突变，而亚洲人在这5.4亿人中占了不少。他们无法顺利清除乙醛，症状之一就是“喝酒脸红”。——这些人更容易在酒精代谢产物乙醛的影响下，出现DNA损伤，导致血液疾病，甚至是癌症。

“饮酒伤身”背后有怎样的机理呢？来自英国剑桥的Ketan Patel教授与他的课题组为了回答这个问题，首先敲除了小鼠的ALDH2基因。先前的研究表明，这种蛋白可以将乙醛有效地氧化成醋酸盐。当它存在时，动物体内的乙醛含量可以得到有效控制，使乙醛对DNA的影响降到最低。相反，当这种蛋白缺失时，小鼠也更容易展现出酒精及其代谢产物乙醛对健康的影响。

事实也正如研究人员所观察到的那样。研究发现，在ALDH2基因被敲除的小鼠里，骨髓细胞中姐妹染色单体的交换次数上升了2.3倍！这暗示小鼠体内无法得到及时降解的乙醛让DNA变得不稳定，促进了姐妹染色单体的交换。与这个观察一致，在酒精的作用下，突变小鼠骨髓细胞内的姐妹染色单体交换次数猛增4倍！

缺乏降解乙醛的酶，会让骨髓细胞的DNA变得不稳定，而酒精能加剧这一现象。

为了确认小鼠的细胞内的确出现了DNA不稳定的现象，研究人员们采用了另一种验证的技术：在细胞内，如果染色体发生断裂，就很容易形成“微核”结构。也就是说，通过计算微核数目有没有变多，就能知道小鼠的DNA是否真的更不稳定。实验结果证实了研究人员的猜想。结果显示，缺乏ALDH2的小鼠，微核数显著增加了2.9倍。研究人员进一步敲除了小鼠中的FANCD2基因。这是一种DNA交联修复蛋白，能帮助不稳定的DNA进行修复。一旦这个基因也被敲除，小鼠的微核数猛增9.5倍，染色体在形态上也出现了明显的异常。

FANCD2能让DNA变得稳定。当它也失去作用时，DNA的不稳定性有明显上升，染色体也出现异常。

更有趣的是，在酒精的作用下，无论是代表DNA不稳定性的微核数，还是染色体在形态上的异常，都越发严重起来。这些结果也有力地证明，在缺乏乙醛降解能力，且DNA交联修复受影响的动物体内，酒精和其代谢产物能对DNA造成灾难性的后果。

酒精能加剧骨髓细胞的DNA不稳定性。研究人员的下一个问题，是这些灾难性的后果究竟有多深远。先前，他们的实验对象都是小鼠中抽取的骨髓细胞，而骨髓里很重要的一类细胞就是造血干细胞。于是，他们对这些造血干细胞进行了全基因组测序，并检验了它们的生理功能是否受到影响。令人不愿意看到的一幕发生了。研究人员发现，造血干细胞在受损DNA的影响下，活性出现了显著降低。用研究人员的话说，这些“造血干细胞在功能上严重受损，并和衰老的造血干细胞有着类似的特点”。不幸的是，这些异常会被传递到无数源自这些造血干细胞的血细胞中。当这些在人体中承担重要生理作用的血细胞出现异常，人又怎么健康得了呢？

“干细胞的DNA损伤会导致一些癌症发生，”作为该研究通讯作者的Patel教授说道：“尽管一些损伤是随机产生的，我们的研究表明喝酒能增加损伤的风险。”这项在线发表在顶尖学术刊物《自然》上的研究成功揭示了酒精及其代谢产物如何在体内对干细胞的基因组造成损伤，也有力地支持了饮酒伤身的观点。值得一提的是，在研究中被敲除的ALDH2基因，在全球5.4亿人的体内原本就带着突变，无法顺利清除乙醛。不幸的是，亚洲人在这5.4亿人中占了不少——我们身边许多人喝酒会脸红，就是乙醛代谢能力不足的表现。这些喝酒上脸的朋友，也更容易在酒精代谢产物乙醛的影响下，出现DNA损伤，导致血液疾病，甚至是癌症。但这不代表喝酒不上脸，就能随便喝。“我们的研究说明了酒精代谢不足能导致相关的DNA受损风险变高，引起特定癌症。但有一点也很重要，需要记住，” Patel教授补充说：“酒精清除和DNA修复系统不是完美的。即便是在这些防御机制完整的人里，酒精依然能以多种方式导致癌症。”

诚然，这项研究只是一篇学术论文，还有不少值得细敲的地方。譬如直接在小鼠内注射乙醛是否会取得同样的效果？提高小鼠的乙醛代谢能力是否可以减少DNA的损伤？这些损伤是否会随着摄入的酒精浓度上升而升高？小鼠中的实验结果是否同样适用于人？这些问题都还没有一个明确的答案。但我们知道，在流行病学上，人类的酒精摄取的确与癌症风险上升有着明确的关联，乙醛代谢能力较差的人群，食道癌与头颈癌的风险也更高。我们也知道，国际癌症研究机构将酒精和其代谢产物乙醛列为1A类致癌物，有足够证据证明它们致癌，而与酒精和乙醛同属1A类致癌物的还有黄曲霉素、石棉、HPV、甲醛等正常人避之唯恐不及的名称。

酒精当然可以带来愉悦，也是传统文化中聚会助兴的常见饮品。但你喝下的每一口酒，都在增加你的得病甚至患癌的风险。在这里，我们也呼吁，各位饮酒前还务必要三思。

参考资料：

[1] Juan I. Garaycoechea, Gerry P. Crossan, Frédéric Langevin, Lee Mulderrig, Sandra Louzada, Fentang Yang, Guillaume Guilbaud, Naomi Park, Sophie Roerink, Serena Nik-Zainal, Michael R. Stratton, Ketan J. Patel. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature, 2018; DOI: 10.1038/nature25154

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